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昆明植物所在天然產物perezoperezone全合成中取得重要進展

  結構復雜多樣的天然產物一直以來都是小分子藥物發現的重要來源,盡管天然產物結構豐富多樣但其自然來源往往十分有限,難以對其化學性質及生物活性開展深入研究,因此,如何簡潔、高效、大量地獲得具有特定結構天然產物及其類似物成為了天然產物化學合成、生物合成及有機合成方法學的重要研究內容。 

  一直以來,天然產物的全合成工作都是始于目標天然產物分子的結構(官能團或者空間拓撲結構),合成化學家根據其結構特征,通過基于官能團轉化的逆合成分析或基于生源合成啟發的仿生合成設計,利用現有的有機合成方法學完成目標分子的全合成。然而,受天然產物結構啟發,開發新的反應方法學(而非利用現有的合成方法學),并將此方法學應用于天然產物或天然產物類似物的合成,是一種新的合成策略。近日,中科院昆明植物所天然產物合成化學團隊鄧軍課題組利用這一策略完成了perezoperezone全合成,并發展了一類全新的對苯醌分子間[5+2]環加成二聚反應。 

 

圖1 Perezoperezone的首次全合成及對苯醌5+2反應機理研究 

  Perezoperezone是從加勒比海附近的軟珊瑚(Pseudopterogorgia rigida)中分離到的沒藥烷型二聚體海洋天然產物,由于含量極低,未能開展其活性研究。結構方面,perezoperezone具有獨特的雙環[3.2.1]橋環結構,該類結構廣泛存在于天然產物中;生源方面,perezoperezon中雙環[3.2.1]橋環是由兩分子對苯醌通過分子間的[5+2]環加成二聚產生的(圖1a。在分析多個具有雙環[3.2.1]橋環的天然產物結構及課題組前期工作基礎上(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14221-14224.),鄧軍課題組首先建立了銅催化羥基對苯醌分子間[5+2]環加成二聚反應方法學,該反應具有專一的非對映選擇性,區域選擇性及較高的反應收率(圖1a。完成了該5+2反應底物拓展及反應機理研究之后(圖1b,作者從簡單原料35-二甲氧基甲苯出發,利用對羥基苯醌[5+2]環化二聚反應,9步高效完成了(–)-perezoperezone的首次全合成(圖1c 

 

  圖2 封面故事 

  該方法在天然產物合成中具有重要應用價值,可應用于一系列具有[3.2.1]橋環結構天然產物的全合成中(如perezoperezoneasperones Ataiwaniadduct F等)。該工作近期發表在《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition, doi: 10.1002/ange.201911978)上,由于該工作的重要性被編輯選為Frontispiece(卷首文章)(圖2。中國古代思想家老子“道法自然”的哲學思想與現代天然產物合成中仿生合成的理念不謀而合,圖中并排雙飛的仙鶴與perezoperezone二聚分子三維結構十分相似,左側高山代表昆植所(Logo見左側)。論文第一作者及并列第一作者分別為博士生龍揚(四川大學聯合培養)和博士生丁一鳴(云南大學聯合培養),鄧軍研究員為論文通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學基金(21871278),科學院百人計劃(No. 2017-022)及植物化學國家重點實驗室等項目資助。 

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